Смертоносные паразиты получают новую работу: модифицированный Toxoplasma gondii доставляет лекарства в мозг мышей.

Паразит, способный буквально переворачивать поведение, однажды может стать курьером для лекарств, направляющихся в мозг. Toxoplasma gondii — одноклеточный паразит, печально известный тем, что лишает мышей страха перед кошками, — вместе с тем способен вызывать у человека смертельно опасные пищевые инфекции. Теперь же учёные научились перенаправлять его таланты: паразита генетически модифицировали так, чтобы он доставлял крупные терапевтические белки в мозг мышей и в человеческие нейронные клетки, выращенные в лаборатории. Об этом сообщается 29 июля 2024 года в журнале Nature Microbiology.

Учёные надеются однажды «укротить» смертельно опасного паразита, чтобы использовать его для доставки лекарств в мозг людей с неврологическими заболеваниями.

Современные способы доставки лекарств в мозг часто дают непредсказуемые результаты или с трудом преодолевают надёжный щит — гематоэнцефалический барьер. Если удастся сделать модифицированный Toxoplasma gondii безопасным для человека, он со временем может помочь в лечении самых разных неврологических заболеваний.

Микробы — будь то бактерии или паразиты — обычно воспринимаются как злодеи, говорит Сара Молинари, специалист по синтетической биологии из Университета Мэриленда, не участвовавшая в исследовании. Но, по её словам, они выработали «поразительно сложные отношения с нашим организмом». И сама мысль о том, что эту связь можно использовать, чтобы заставить их приносить пользу, по-настоящему революционна.

Будучи аспиранткой Тель-Авивского университета, биоинженер и нейробиолог Шахар Браха искала более надёжный способ доставки лекарств и крупных белков в мозг. И однажды она услышала о том, как токсоплазма заставляет мышей вести себя безрассудно.

Этот паразит, которым человек может заразиться через загрязнённую пищу, почву или кошачьи экскременты, эволюционно приспособился преодолевать гематоэнцефалический барьер. Оказавшись внутри, он способен впрыскивать белки в клетки мозга и даже десятилетиями тихо существовать внутри клеток хозяина.

Для учёных, разрабатывающих методы лечения заболеваний мозга, терапевтические белки зачастую слишком велики, чтобы их можно было упаковать в привычных «курьеров» генной терапии — вирусы. Сначала идея использовать Toxoplasma gondii как скрытого перевозчика крупных белков казалась несколько безумной, признаётся Браха, ныне работающая в MIT. «Но чем больше я читала, тем яснее становился реальный план, как это проверить».

Она и её коллеги объединили усилия с Лилой Шейнер, исследовательницей токсоплазмы из Университета Глазго, чтобы создать потенциально полезную версию паразита. Их подход основан на том, что токсоплазма использует собственные клеточные механизмы для доставки белков внутрь клеток хозяина, включая белок GRA16. Если присоединить ген терапевтического белка к гену GRA16, паразит будет производить слитый белок — и тот сможет «доехать» до клетки вместе с ним.

Команда проверила эту идею на белке MeCP2, мутации которого связаны с синдромом Ретта — генетическим заболеванием, сопровождающимся судорогами и задержкой развития. Замена неработающего белка может стать одним из путей лечения.

Модифицированный Toxoplasma gondii без труда производил белки MeCP2-GRA16 и доставлял их в человеческие нейроны и мозговые органоиды в лаборатории. Затем паразитов ввели мышам: часть из них добралась до мозга и начала снабжать его клетки этим белком. При этом у животных не возникло никаких симптомов — ни сама инфекция, ни слитый белок не вызвали опасной реакции иммунной системы.

Однако генетические изменения не сделали паразита безвредным. Токсоплазма по-прежнему способна вызывать тяжёлый токсоплазмоз у человека, особенно у людей с ослабленным иммунитетом. В тяжёлых случаях болезнь поражает мозг, глаза и другие органы и может приводить к потере слуха.

В Соединённых Штатах ежегодно диагностируется более 200 000 случаев заражения Toxoplasma gondii, из которых около 5 000–10 000 требуют госпитализации. По оценкам, примерно 750 человек в год умирают от этой инфекции.

Чтобы использовать паразита как средство доставки лекарств, необходимо отключить его болезнетворные механизмы, не лишив способности незаметно проникать в мозг. И это может оказаться почти невыполнимой задачей, считает Себастьян Лоридо из Института Уайтхеда.

К примеру, паразит преодолевает гематоэнцефалический барьер, «путешествуя» внутри иммунных клеток и разрушая их по пути. Если лишить его способности убивать клетки и обходить иммунную защиту, он, возможно, просто не сможет добраться до места назначения. «Трудно представить, как это можно просто взять и инженерно устранить», — говорит Лоуридо.

Тем не менее результаты оказались достаточно обнадёживающими, чтобы часть исследователей основала компанию Epeius Pharma, нацеленную на разработку системы доставки белков на основе Toxoplasma gondii. Браха и её коллеги подчёркивают: они лишь в самом начале пути и до применения подобных технологий в медицине ещё очень далеко.

Источник: Tina Hesman Saey, журнал Science News, 2024, том 206, № 3.

Предыдущая статья:
Железные челюсти комодских драконов.